Opiacés et douleurs

FMC du 21 Mars 2000 par le Docteur SOLEIHAVOUP Anesthésiste - Clinique de Malestroit

Plan de l'exposé :

MECANISME D'ACTION

• I - RECEPTEURS
• II - LIGANDS
• III - MECANISME CELLULAIRE
• IV - LOCALISATION DES RECEPTEURS

• I - ABSORPTION
• II - MÉTABOLISME
• III - ÉLIMINATION

• I -  EFFETS DIGESTIFS / EFFETS SUR LES FIBRES MUSCULAIRES LISSES
• II - EFFETS CENTRAUX
• III - EFFETS RESPIRATOIRES
• IV - EFFETS CARDIO-VASCULAIRES

• I - 1^ère ÉTAPE : PERTINENCE DU DIAGNOSTIC
• II - 2^ème ÉTAPE : ÉVALUER L'INTENSITÉ DE LA DOULEUR
• III - 3^ème ÉTAPE : RESPECTER LES RÈGLES THÉRAPEUTIQUES
• IV - 4^ème ÉTAPE : MODALITÉS PRATIQUES

CAS CLINIQUE N° 1 :

CAS CLINIQUE N° 2 :

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MÉCANISME D'ACTION

I - RÉCEPTEURS

• L'action biologique des opioïdes résulte de leur fixation sur les sites de liaison spécifiques = récepteurs  localisés sur les membranes des corps des neurones.
• Trois classes de récepteurs ont été identifiées et leur clonage réalisé récemment : mu, delta et kappa.

Ces récepteurs sont normalement stimulés par des peptides opioïdes endogènes = endomorphines.

Ces peptides, au nombre d'une vingtaine, se répartissent en 3 familles issues de 3 précurseurs :

• pro-opiomélanocortine à l'origine de la bêta-endophine ligand des récepteurs mu      
• proenképhaline A, à l'origine des enképhalines, agonistes des récepteurs delta
• proenképhaline B, à l'origine des dynorphines, agonistes des récepteurs kappa

• Le mécanisme biochimique cellulaire implique généralement l'interaction entre le récepteur et une protéine G inhibitrice entraînant une diminution du taux d'AMPc intracellulaire.
• Le récepteur peut aussi être couplé à un canal ionique - calcique ou potassique - et modifier les conductions dans le sens d'une baisse de la fréquence de décharge des neurones.
• L'ensemble de ces processus traduit un rôle neuromodulateur des opioïdes et aboutit le plus souvent à une diminution de la sécrétion de neurotransmetteurs excitateurs.

La localisation des récepteurs permet de distinguer deux sites d'action principaux (et un site accessoire)

• action spinale : la morphine déprime d'emblée la transmission spinale des messages nociceptifs au niveau de la corne postérieure de la moelle. Elle agit en présynaptique (diminution de la libération des neurotransmetteurs excitateurs) et en post-synaptique (hyperpolarisation des neurones du 1er relais médullaire).
• action supra-spinale : l'administration intra-ventriculaire de morphine produit une analgésie très puissante. Les structures riches en récepteurs opiacés se confondent avec les zones d'où émanent les contrôles inhibiteurs descendants : tronc cérébral, noyau raphé-magnus, substance grise  péri-aqueducale. Au total, l'action supra-spinale renforce l'effet spinal.
• action périphérique : en cas d'inflammation locale, les fibres afférentes primaires A delta et C présentent des récepteurs opioïdes sur leurs terminaisons périphériques et des endomorphines sont d'ailleurs libérées localement par les immunocytes.

PHARMACOCINÉTIQUE

I - ABSORPTION

Malgré une résorption importante et rapide (essentiellement au niveau du grêle car l'acidité gastrique s'oppose à une absorption satisfaisante et stable des analogues opiacés).

La fraction biodisponible (ie, qui atteint la circulation générale) est faible, soit environ 30 % de la dose administrée, à cause de l'effet "premier passage" hépatique.

Les microsomes hépatiques ont un rôle majeur et la clairance dépend du flux sanguin hépatique. L'intestin, le rein voir le cerveau sont capables de contribuer au métabolisme de la morphine.

Divers mécanismes traduisent un métabolisme intense et complexe :

• glycuro conjugaison : dérivés M3G, M6G, M3,6G
• sulfo conjugaison : dérivés M3S, M6S, M3,6 S
• N demethylation : normorphine, codéine et norcodéine

Le dérivé M3G, faiblement actif, est quantitativement le principale métabolite. Le dérivé M6G a une action analgésique supérieure à la morphine (x13). Sa présence explique l'augmentation d'efficacité des doses orales répétées et l'apparition d'une dépression respiratoire prolongée en cas d'insuffisance rénale (longe ½ vie élimination).

Elle se fait par filtration glomérulaire et excrétion tubulaire sous forme essentiellement glucuro-conjuguée.

Ils sont, pour l'instant, indissociables de l'analgésie.

• nausées / vomissements
• constipation
• action sur l'appareil urinaire

• somnolence
• actions psychomotrices
• tolérance, dépendance physique et assuétude

• dépression respiratoire
• dépression de la toux

D'une manière générale, les morphiniques provoquent un relâchement des fibres longitudinales et une hypertonie des fibres circulaires et des sphincters.

- Concernent au moins la moitié des patients et sont provoqués par  deux mécanismes "complémentaires"

• action centrale : stimulation de la zone chémoréceptrice (CTZ) bulbaire avec sensibilisation aux afférences vestibulaires
• action périphériques : retard à la vidange gastrique par atonie des fibres longitudinales (nombreux récepteurs morphiniques au niveau de l'antre gastrique) et hypertonie du pylore.

-  Habituellement, une tolérance s'installe après une période d'environ une semaine. Il est prudent, toutefois, d'utiliser les antiémétiques pour éviter un rejet du médicament :

• HALOPÉRIDOL et DROPERIDOL à doses faibles (5 à 10 gouttes) et Dompéridone (MOTILIUM) pour les effets centraux
•   Scopolamine pour diminuer les afférences vestibulaires : GENOSCOPOLAMINE (10 à 20 gouttes), SCOPODERM (tous les 3 jours)
• accélérateurs de la vidange gastrique : métoclopamide (PRIMPERAN) et/ou cisapride (PREPULSID) 1 cp avant chaque repas
• antagonistes du récepteur sérotoninergique type 3 (ZOPHREN glossette)

• Conséquence d'une diminution du péristaltisme intestinal avec augmentation du tonus du sphincter anal, elle ne bénéficie d'aucune tolérance (récepteurs opioïdes dans l'iléon).
• Elle justifie le prescription systématique d'un traitement prophylactique associant le plus souvent un laxatif osmétique à un stimulant du péristaltisme (PERISTALTINE® / JAMYLENE®  / MESTINON®).
• Un antidote de la constipation, la méthylnaltrexone permet de restaurer un transit normal en bloquant les effets de la morphine au niveau des récepteurs intestinaux. Cette molécule est en cours de développement (phase III au St Christopher de Londres).

-  Augmentation des tonus des fibres circulaires du sphincter vésical et diminution de l'activité des fibres longitudinales de la paroi vésicale peuvent conduire à une rétention aiguë d'urines chez les sujets prédisposés (en cas HBP par ex.)

• Se manifeste surtout en début de traitement (1^ère semaine) puis s'estompe (phénomène de tolérance "dette de sommeil") pour persister sous forme d'une tendance à la sieste lorsque le patient est inactif.
• Si elle persiste, c'est le premier signe de surdosage (dépression de système limbique)

• Le plus souvent, surtout chez les patients algiques, les morphiniques créent euphorie et impression de bien-être.
• Des phénomènes de dysphorie (labilité émotionnelle) avec angoisse, voir hallucinations sans caractère terrifiant, sans altération de la conscience ni des facultés intellectuelles sont possibles et peuvent être atténuées par les butyrophénones (Haldol).
• A fortes doses un état d'agitation psychomotrice, des myoclonies, des crises convulsives (à partir de 1g/jour) sont favorisés par le terrain : vieillards, sujets cachectiques.

* Attention ! une modification brutale du comportement et/ou des fonctions cognitives doit faire rechercher des signes neurologiques évoquant une atteinte intracrânienne.

- la tolérance (= accoutumance) correspond à la nécessité d'augmenter progressivement la posologie pour maintenir l'effet antalgique recherché (déplacement vers la droite de la courbe dose-réponse). Elle s'observe également pour certains effets indésirables (somnolence, nausées, vomissements, dépression respiratoire) qui s'atténuent mais pas pour le constipation. En pratique, il est souvent difficile de distinguer l'accoutumance véritable du renforcement des processus douloureux (nous ne sommes pas dans les circonstances d'une auto-administration sans support douloureux).

- la dépendance correspond à deux phénomènes différents

• la dépendance physique révélée par un syndrome de sevrage à l'arrêt d'une administration régulière des morphiniques : larmoiement / sueurs / tachycardie puis en 24 heure environ crampes abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, mydriase avec progressivement déshydratation, torpeur entrecoupée de phases d'agitation.
• la dépendance psychique ou assuétude (= addiction des anglo-saxons) vécue comme un besoin impératif de consommer le produit afin d'en percevoir les effets psychiques. En fait, elle ne s'observe quasiment jamais dans le cadre d'un traitement morphinique prolongé pour douleurs    chroniques sévères (4 cas sur 12 000 dans l'étude de Portier).

- La compréhension des mécanismes neurobiologiques à l'origine de ces phénomènes a bénéficié de progrès récents.

• L'hypothèse initiale d'une "down régulation" des récepteurs (passage de l'état de haute à faible affinité après exposition prolongée à l'agoniste) semble plutôt la conséquence que la cause de la tolérance et/ou dépendance.
• La découverte de peptides anti-opoïdes (nociceptine et son récepteur ORL 1, cholécystokinine ....) capables de s'opposer aux effets des opiacés, permet de proposer un modèle de "rétro-contrôle" suivant lequel l'action des opioïdes serait en permanence réduite par la sollicitation des systèmes anti-opioïdes endogènes. Ainsi deux niveaux, ouverture et fermeture de la transmission (opioïdes / anti-opioïdes) permettent d'obtenir une modulation fine suivant l'environnement et les impératifs de survie.

* Liée à la dépression des centres bulbaires qui se traduit par :

• une réduction de la fréquence de décharge des neurones respiratoires
• une réduction de la sensibilité des centres respiratoires aux stimuli hypoxémiques et hypercapniques

* Cliniquement, la survenue d'une dépression respiratoire s'accompagne toujours d'autres signes de dépression du SNC (somnolence ++) car la douleur est la plus féroce antidote de la morphine, y compris en cas de pathologie respiratoire associée. L'administration orale et la titration des doses minorent considérablement le risque : elle ne s'observe quasiment jamais si le traitement est bien conduit.

• La dépression des centres de la toux apparaît dès les plus faibles doses : inhibition du réflexe de toux et diminution de la sensibilité des récepteurs trachéo-bronchiques.
• Elle justifie une attention particulière en cas d'Insuffisance Respiratoire Chronique (risque d'encombrement bronchique / kinésithérapie respiratoire active) et de Syndrome d'Apnée du Sommeil (risque d'apnée obstructive / appareillage si besoin).

• Bradycardie vagale liée à une stimulation du noyau bulbaire du X (noyau ambigu).
• Réduction du tonus sympathique central, effet vasodilatateur propre par histamino-libération peuvent conduire à l'apparition d'une hypotension orthostatique.
• Des sueurs liées à une vasodilatation cutanée (en particulier la nuit et/ou en cas de fièvre surajoutée) et un prurit lié à une histamino-libération par les mastocytes peuvent être antigonisés par un blocage des récepteurs H1 et H2.

• Il faut vérifier que la douleur est en rapport avec l'évolution de la pathologie néoplasique. Attention aux affections intercurrentes ! ex. : cholécystite, appendicite, colique néphrétique .....
• Il faut vérifier que la douleur est bien, du moins pour l'essentiel, une douleur par excès de nociception.
• Il faut vérifier qu'il n'existe pas d'autre possibilité thérapeutique spécifique : flash radiothérapique, traitement orthopédique d'une métastase, évacuation d'abcès ....

• C'est l'intensité de la douleur qui va guider le moment de la prescription indépendamment de la gravité de la pathologie, du degré d'évolution, de la localisation douloureuse.
• La morphine est le médicament de référence du palier III. Elle est prescrite pour les douleurs rebelles après échec des antalgiques de palier I et II .... toutefois des douleurs très intenses peuvent justifier d'emblée le recours à la morphine.
• L'EVA, l'EVS sont des échelles uni-dimensionnelles simples qui se prêtent bien à des passations fréquentes mais traduisent la globalité du syndrome douloureux (sensoriel et émotionnel !) : l'évaluation sera réalisée plusieurs fois par jour à la mise en place du traitement puis avec une périodicité régulière.

L'adage de Robert G. Twycross est un moyen mémo-technique simple : "by the mouth, by the clock, by the ladder".

• La voie orale, qui doit être préférée en première intention est aussi efficace que les autres voies à doses équianalgésiques.
• L'administration doit être systématique, selon une posologie suffisante pour éviter que la douleur ne réapparaisse, suivie de cercle vicieux de la détresse et de la dépendance. La nouvelle dose doit être donnée avant que les effets de la précédente ne soient estompés : toutes les 4 heures pour la forme à libération immédiate, toutes les 12 heures pour les formes à libération prolongée.
• Il faut prévenir les effets secondaires afin d'éviter tout rejet de la méthode et plus particulièrement les effets digestifs.
• Quelle que soit la voie d'administration, il n'y a pas de limite supérieure pour les doses administrées.

La stratégie thérapeutique

• d'abord soulager la nuit et favoriser un sommeil réparateur
• soulager le jour au repos
• enfin récupérer mobilité et activité fonctionnelle si possible
• assurer simultanément le traitement, même palliatif, de la lésion causale

• Chez l'adulte, la dose de départ est de 60 mg de morphine à libération prolongée, soit 30 mg toutes les 12 heures (à diviser par deux chez le sujet âgé et insuffisant rénal)
• Classiquement, si la douleur persiste ou réapparaît, les doses sont augmentées par paliers de 30 à 50 % toutes les 24 heures. Ex. : si la douleur persiste à 24 heures, on passe à 60 mg toutes les 12 heures puis 90 mg toutes les 12 heures.
• Actuellement on tend à prescrire des interdoses à la demande, entre les prises à horaire fixe ( forme à libération immédiate : ACTISKENAN ® ) pour :
  • équilibrer le traitement plus rapidement, en faisant jouer un rôle actif au malade (titration)
  • faire face à des accès douloureux inopinés (douleur instable)
  • faire face à des accès douloureux prévisibles (mobilisation / soins douloureux)
• Si le nombre d'interdoses devient important, on les intègre dans la dose quotidienne.
• Chez les patients déjà traités par un antalgique central de type agoniste / antagoniste, le calcul des doses utilise un facteur de conversion, en sachant qu'il faut respecter un délai ("washout") de 12 à 24 heures. Ex. : une glossette de TEMGESIC® sub lingual (SUBUTEX®) correspond à 10 mg de morphine orale.

• La dose quotidienne de morphine sous-cutanée doit être multipliée par 2 et administrée en 2 prises quotidiennes à 12 heures d'intervalle.
• La dose quotidienne de morphine intraveineuse (PCA) doit être multipliée par 3.
• La posologie sera augmentée progressivement en fonction de l'intensité de la douleur : il n'existe pas de limite supérieure sous réserve que les effets secondaires soient contrôlés.

* Dans environ 15 % des cas, la morphine ne permet pas d'obtenir un contrôle antalgique satisfaisant en raison :

• soit d'une efficacité insuffisante, voir au maximum une perte d'efficacité : tolérance aiguë à la morphine
• soit d'une intolérance qui peut se traduire par des troubles cognitifs, des hallucinations, des myoclonies, une   somnolence ou des vomissements (ou toujours présents après plusieurs jours).

àIl faut utiliser un autre opioïde : cette notion de rotation des opioïdes est née de l'observation clinique et s'appuie sur un rapport bénéfice / effets indésirables différent pour chaque principe actif (pas de tolérance croisée complète entre les différentes molécules). Une des hypothèses pharmacologiques fait jouer un rôle à l'accumulation de morphine - 6 - glucuronide (M6G).

On connaît actuellement 8 sous-types de récepteurs mu, la stimulation de chacun de ces sous-types entraîne des effets physiologiques différents en terme d'analgésie et d'effets secondaires. Les métabolites des différents opioïdes vont ainsi agir de façon distincte sur ces différents sous-types de récepteurs, modifiant l'incidence des effets secondaires.

* Le patch de Fentanyl (DUROGESIC®) se caractérise par une inertie importante (accumulation sur la peau). Il faut attendre 8 à 12 heures après la mise en place du premier patch pour voir un effet clinique se manifester, puis les taux sanguins restent à peu près stables avec des effets secondaires assez faciles à contrôler.

L'acceptation est bonne, toutefois le produit est plus adapté au traitement d'une douleur chronique / aiguë persistante : les accès douloureux doivent être contrôlables par les co-analgésiques

(ex. : AINS pour les douleurs osseuses, antidépresseurs / anti-épileptiques pour les douleurs neurogènes, flash radiothérapique sur les métastases, corticoïdes ....).

60 mg de morphine / 24 heure équivaut à 25µg /h de Durogésic

* L'hydromorphone (SOPHIDONE LP®) présente un profil pharmacocinétique comparable à la morphine LP : pic plasmatique vers 4 heures et décroissance des concentrations plasmatiques lentes maintenant un taux thérapeutique sur 12 heures. Son affinité pour les récepteurs mu est plus grande que la morphine et sa puissance analgésique 7.5 fois supérieure. La tolérance est comparable avec, semble t-il, un effet moins puissant sur la constipation

sulfate de morphine LP	SOPHIDONE LP®
30 mg	4 mg
60 mg	8 mg
120 mg	16 mg
180 mg	24 mg

 

• Sciatalgie droite permanente depuis 1 mois, intéressant la face externe et de la face postérieure de la cuisse droite
• Ces douleurs sont apparues 48 heures après son déménagement : paresthésies, sensation de pincement et d'arrachement dans le mollet avec parfois décharges électriques
  • intensité varie de 30 à 60 mm sur l'EVA
  • mal soulagées par un comprimé de paracétamol / codéine
• Il y a 18 mois : découverte d'un sarcome du corps utérin s'étendant jusqu'au 1/3 distal du paramètre droit traité par chirurgie, radiothérapie et curiethérapie vaginale.
• L'examen neurologique est normal, les touchers pelviens normaux.

à Quel type de douleur l'interrogatoire et l'examen clinique doivent-ils évoquer ?

- Les douleurs décrites sont des douleurs mixtes. (Nociceptives et neurogènes)

à Quel bilan et quel traitement immédiat allez-vous instaurer ?

- Demande de scanner abdomino-pelvien et consultation pour avis auprès de l'équipe hospitalière qui l'avait prise en charge.

- Association d'un traitement antalgique, anti-épileptique ex. : antalgique de classe II DAFALGAN CODÉINE 3 par jour, RIVOTRIL 5 gouttes le soir.

• Rechute ganglionnaire présacrée avec atteinte osseuse diagnostiquée au scanner.
• Décision d'une chimiothérapie cytotoxique en hôpital de jour.
• Poursuite du traitement antalgique (EVA à 30).

- Majoration des douleurs avec accès paroxystiques.

à Quelles sont les modalités stratégiques ?Quels sont les effets indésirables à venir ?

Palier III sulfat morphine LP 30 x 2 + poursuite du RIVOTRIL.

une échographie abdominale d'évaluation retrouve une urétéro-hydronéphrose droite par compression urétérale sans insuffisance rénale.

Il existe un fond douloureux résiduel (EVA à 40)

à Quel traitement coantalgique préconisez-vous ?

Corticoïdes en traitement d'attaque (2 mg/kg) . ex. : SOLUPRED 60 mg matin et midi.

• Pneumopathie bilatérale avec toux non productive et réaction pleurale bilatérale associée à une dyspnée stade I.
• Pas de cytopénie, mais fatigue / hyperthermie / stress
• Hospitalisation :
  • antibiothérapie par amoxicilline, diminution de la corticothérapie
  • persistance d'une fond douloureux (mobilisation ++)

à Quelle est la nouvelle posologie prescrite ?

augmentation des doses par palier de 50 % soit 60 mg x 2

ou interdoses 10 mg toutes les 4 heures avec les mobilisations

ex. : 30 + 10 + 10 le matin ; 30 + 10 + 10 le soir.

de Me YASMINA vis à vis du personnel soignant avec "ras le bol".

 

àQuelle attitude adopter avec la patiente ?

Soutient psychologique et prise en charge par l'équipe de la "structure douleur et soins continus" au sein du service d'oncologie : consultation avec le psychiatre et optimisation du traitement anti-douleur

160 mg de morphine LP par jour

160 mg de corticoïdes oral

RIVOTRIL 5 gouttes

LAROXYL 25 mg

+ 6 cures de chimiothérapie + flash radiothérapique

àEnviron 6 mois de réanimation à domicile puis décès au bout d'1 an, métastases pulmonaires.

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CAS CLINIQUE N° 2 :

Monsieur Edouard, 73 ans.

à Suivi pour cancer de la prostate

• (stade D) avec métastases localisées à plusieurs vertèbres dorsales (évolution lente)
• traitement hormono-thérapique : ANDROCUR 6 comprimés
• SULFATE de morphine LP 120 mg x 2 depuis 5 mois
• Douleurs faibles
• Pas d'état dépressif ni trouble digestif ni somnolence

• Douleur très vive correspondant à une nouvelle métastase en L5.
• EVA à 90 mm
• Automédication : PARACÉTAMOL CODÉINE

 

à Quel traitement lui proposez-vous ?

- Réadaptation du traitement de fond avec augmentation des posologies

            - 150 puis 180 puis 210 mg x 2

            - 240 mg le matin et 210 mg le soir

            - 270 mg le matin et 210 mg le soir

            + traitement de la constipation.

• Réapparition des douleurs lombaires malgré le traitement en cours.
• Mécontentement du patient devant l'inefficacité du traitement.

à Que proposez-vous ?

- Une consultation au centre anti-douleur où la thérapeutique est confirmée.

- Les doses sont augmentées en quelques semaines à 460 mg le matin et 400 mg le soir.

• Vomissements opiniâtres.
• Recherche diagnostique par :
  • ionogramme sanguin montrant une hypercalcémie très modérée
  • bilan rénal normal.
• Douleur cotée à 70 mm sur EVA

à Quel diagnostic évoquez-vous ?

- Un début d'intolérance aux opioïdes.

à Comment réadaptez-vous le traitement antalgique ?

- On propose donc à Monsieur EDOUARD :

            * relais par patch FENTANYL trans-dermique 100 g pendant 3 jours

            * HALDOL faible V gouttes matin, midi et soir

à stabilisation en 9 jours avec 175 g de DUROGESIC

- EVA à 20 mm.

• Douleur lombaire foudroyante.
• Hospitalisation en urgence.
• Bilan radiologique = tassement vertébral L1 dû à l'envahissement métastatique.
• Chirurgie et infiltration de ciment au niveau du corps vertébral sont refusés par le patient.

à Quelle thérapeutique antalgique peut-on proposer à Monsieur ÉDOUARD ?

- Site d'injection réservoir morphine + KT intra-thécal tunnelisé.

Posologie : quelques mg par jour.

• Corset semi-rigide
• Injections intra-thécales journalières
• QS  bolus commandés par le patient
• Mise en charge possible avec reprise d'une activité domestique convenable
• Pas de radiothérapie proposée (effet trop retardé et structures osseuses trop altérées

à Peut-on envisager une modification du traitement ?

- Sevrage progressif de la morphine

- Passage à la un antalgique classe II type CODÉINE + PARACÉTAMOL

le patient ne souffre plus mais sa cachexie évolue et le décès surviendra au bout de 3 mois sans récidive douloureuse.