ACTUALITES DANS LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE

FMC du 19 Décembre 2000 par le Dr. Gérard CASTILLON

PLAN

EMBOLIE PULMONAIRE :

La maladie thromboembolique reste une maladie fréquente, et grave, parfois méconnue. Des études autopsiques systématiques montrent que le diagnostic d'embolie pulmonaire n'a été fait que dans 30% des cas :

Causes de méconnaissance :

• Age élevé
• Insuffisance cardiaque
• Insuffisance respiratoire
• Formes frustres et trompeuses,
• faible rendement diagnostic et faible spécificité des examens clinique, radiologique, ECG et gazométrique contribuent à masquer le diagnostic correct.

Y PENSER TOUJOURS SUR TERRAIN A RISQUE devant une douleur thoracique, une dyspnée, une toux, un petit décalage thermique, une aggravation inexpliquée d'une insuffisance cardiaque ou respiratoire.

LA MORTALITE DE L'EMBOLIE PULMONAIRE

• NON TRAITEE EST ELEVEE : 30 à 40% de décès.
• RESTE SIGNIFICATIVE SOUS TRAITEMENT 4 à 5% à trois mois,
• LES RECIDIVES 2% à trois mois et LES HEMMORRAGIES 2 à 3% à trois mois toujours à craindre.

L'incidence de la thrombose veineuse est estimée à 1,6/1000 habitants par an.

• 30% des patients présentent une récidive à 8 ans
• 30% gardent des séquelles à type de maladie post phlébitique
• 30% se compliquent d'embolie pulmonaire (Diagnostic scintigraphique)

Facteurs de risque THROMBOEMBOLIQUES :

• 1) CHIRURGIE surtout abdomino pelvienne et orthopédique(PTH, PTG), IMMOBILISATION PLATREE ALITEMENT PROLONGE (>4jours)
• 2) CANCERS +++
• 3)THROMBOPHILIE ACQUISE OU CONGENITALE +++ :
  • Hémopathies
  • Malaladies inflammatoires chroniques( LED, BEHCET, PCE, CROHN)
  • Syndrome néphrotique
  • Syndrome des antiphospholipides, hyperhomocystéinémie
  • Thrombophilie
• 4) Insuffisance cardiaque congestive, insuffisance respiraloire, AVC, Paralysie des MI, Varices des membres inférieurs
• 5) Maladie thrombo-embolique et femme :
  • Grossesse
  • Post partum
  • Contraception orale et traitement hormonal substitutif de ménopause
• 6) Long voyage en avion
• 7) ATCD personnels ou familiaux

EMBOLIE PULMONAIRE :ANGIO SCANNER OU SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE ?

I SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE :

• Une scintigraphie normale élimine une EP. Valeur prédictive négative 99%.
• Une scintigraphie de haute probabilité d'embolie a une valeur prédictive positive de 80 %.
• Mais 70% des patients ayant une suspicion d'embolie ont une scintigraphie intermédiaire de probabilité indeterminée : d'autres maladies peuvent positiver la scintigraphie de perfusion. Associer ventilation et perfusion augmente la spécificité mais augmente les coûts .
• Une BPCO, une pneumopathie rend l'examen peu interprétable en raison des troubles de ventilation perfusion.
• Coût :
  • perfusion : 1410 Fr
  • Ventilation / Perfusion : 2820 Fr
• Contre indication : femme enceinte.

II ANGIO SCANNER Helicoidal

• Sensibilité et spécificité trés élevées (94%) pour le diagnostic des EP PROXIMALES.
• Technique peu invasive.
• Contre indications rares (insuffisance rénale et allergie aux produits de contraste)
• Coût moindre 880 F.
• Accessibilité plus facile que les isotopes.
• Mais l'angio scanner est peu performant pour le diagnostic des embolies distales.
• Faux positifs possibles mais rares.
• Examen de première intention en cas de suspicion d'EP.

MALADIE THROMBO EMBOLIQUE : STRATEGIE DIAGNOSTIQUE

• 1) Comment utiliser au mieux le dosage des D- DIMERES :
• La fibrine est le constituant principal du thrombus. Sa dissolution libère des produits de dégradation de la fibrine comme les D-Dimères utilisés comme auxiliaire diagnostic en présence d'une suspicion de maladie thromboembolique.
• Deux types de test :
  • TEST AU LATEX : Rapide (2mn) mais peu sensible peu spécifique insuffisant.
  • TEST ELISA : Plus long (35 mn) mais quantitatif, plus sensible et plus spécifique. Valeur seuil > 500 micro grammes par litre.
• Cet examen, si le résultat peut être obtenu en urgence, lorsqu'il est négatif permet d'éliminer un processus thrombo-embolique avec une valeur prédictive négative de 99%.
• Il fait donc partie de la stratégie diagnostique avec la stratégie suivante :
• PROBABILITE CLINIQUE de phlébite:
  • D DIMERES négatifs:Diagnostic exclu
  • D DIMERES positifs :
    • Echographie doppler MI + = PHLEBITE
    • Echographie doppler MI - = Diagnostic exclu
• PROBABILITE CLINIQUE D'EP :
• D DIMERES négatifs : Diagnostic exclu
• D DIMERES POSITIFS :
  • Echographie doppler MI+ : trés forte probabilité à confirmer par angioscanner ou scintigraphie pulmonaire dans un second temps pour préciser le siège et l'importance de l'embolie (valeur pronostique de ces examens).
  • Echographie doppler MI- : N'exclu pas le diagnostic. Angio-scanner ou scintigraphie pulmonaires nécessaires (Valeur diagnostique et pronostique de ces examens)
  • Echographie doppler négative :Deux attitudes possibles
    • 1) La scintigraphie est facilement réalisable et il n'y a pas de pathologie pulmonaire sous jacente :
      • Scintigraphie pulmonaire négative : diagnostic exclu
      • Scintigraphie pulmonaire positive : diagnostic certain
      • Scintigraphie douteuse : Angio scanner de complément
        • Angio scanner + : Diagnostic certain
        • Angio scanner négatif : Stop ou Angio pulmonaire conventionnelle a discuter( petites embolies distales)
    • 2) ANGIO SCANNER DE PREMIERE INTENTION :
      • POSITIF : DIAGNOSTIC CERTAIN
      • NEGATIF :
        • Scintigraphie pulmonaire :
          • Négative diagnostic exclu
          • Positive diagnostic retenu
          • Douteuse : angio pulmonaire :
            • Positive diagnostic certain
            • Négative diagnostic exlu

PLACE DE L'ECHOCARDIOGRAPHIE DANS LE DIAGNOSTIC D'EMBOLIE PULMONAIRE

• Une obstruction brutale de 40 % du lit vasculaire entraine une dilatation des cavités droites secondaire à une HTAP aiguë.
• Ces anomalies morphologiques et hémodynamiques peuvent être détectées par l'échocardiographie doppler cardiaque de façon non invasive :
  • Signes directs :
    • le thrombus dans les cavités droites (exeptionnel)
  • Signes indirects :
    • VD/VG > 0.68
    • Diamètre VD > 30 mm
    • Septum paradoxal
    • IT avec HTAP
• Examen intéressant en cas :
  • D'accessibilité rapide (notamment en même temps que l'échodoppler veineuse)
  • En cas de TVP chez qui on suspecte une migration embolique.
  • En cas d'EP avec signes de gravité clinique, chez un patient peu transportable en raison de la gravité clinique pour le premier bilan au lit du malade afin d'orienter la stratégie diagnostique.
• IL.N'EST TOUTEFOIS PAS QUESTION DE RETARDER UN DIAGNOSTIC D'EMBOLIE PULMONAIRE SI L'ECHOCARDIAQUE N'EST PAS REALISABLE EN URGENCE OU RETARDE ANGIOSCANNER OU SCINTIGRAPHIE ( OU ANGIOGRAPHIE CONVENTIONNELLE).

BILAN ETIOLOGIQUE

Jusqu'où aller dans le bilan étiologique ?

Les étiologies de la maladie thrombo-emboliques sont dominées par les cancers et les anomalies constitutionnelles de l'hémostase prédisposant aux thromboses.

A) La recherche d'un cancer occulte

s'avère positive dans 6 à 8% des cas et sont presque toujours découverts aprés 40 ans.

• Elle nécessite le bilan minimum suivant :
  • Examen clinique avec TOUCHERS PELVTENS, NFS, plaquettes, VS, radiographie de thorax, Hemocult.
  • Femme de + de 40 ans: Examen gynécologique systématique( seins TV), mammographie et échographie pelvienne systématique.
  • Homme de + de 50 ans : TR + PSA+Echographie prostatique.
• On proposera assez largement :
  • A + de 50 ans : Electrophores des protides à la recherche d'une gammapathie monoclonale
  • Une échographie abdominale pour explorer le foie et les organes profonds que sont le pancréas et les reins.
  • Les autres examens ne seront pratiqués qu'en cas d'orientation clinique ( endoscopies digestives, scanner ou IRM abdomino thoracique.
• Les cancers les plus fréquemment rencontrés dans l'année qui suit un épisode thrombo-embolique sont par ordre décroissant :
  • K Prostatique (26%),
  • du poumon et du colon (21%),
  • du pancréas (10%),
  • puis de l'abdomen,
  • du sein et des reins.
• Les cancers sont plus fréquents en cas de thrombose récidivante ou de LOCALISATION INHABITUELLE +++

B) RECHERCHE D'UNE THROMBOPHILIE

• Il existe de très nombreuses anomalies héréditaires de l'hémostase qui concourent au développement d'une TVP.
• On insistera sur la fréquence d'un cofacteur acquis tel qu'une immobilisation, une intervention chirurgicale, une contraception, une grossesse ou le post partum.
• Les découvertes dans ce domaine ne cessent d'évoluer. On citera par ordre chronologique :
  • Le déficit en AT III ( 1965)
  • Le déficit en protéine C ( 1981) et protéine S ( 1984)
  • La résistance à la protéine C activée rattachée à une mutation du facteur V Leiden(1993)
  • L'hyperhomocysteinémie (1994)
  • La mutation du gène de la prothrombine G20210 A (1996)
  • L'augmentation du facteur VIII sérique ( 1998)
• Parmi ces nombreuses anomalies, le bilan étiologique doit tenir compte moins des données historiques que de la prévalence de ces anomalies dans les populations atteintes de TVP.
• On insistera aussi sur certaines associations d'anomalies retrouvées dans ces populations avec une grande fréquence, notamment l'association mutation du facteur V Leiden et la mutation du gène de la prothrombine.

THROMBOPHILIE

Interactions fréquentes entre Thrombophilie et facteurs acquis

THROMBOPHILIE HEREDITAIRE : QUEL BILAN DEMANDER ?

Terrain : Chez un sujet jeune, aux ATCD familiaux de TVP, surtout si thrombose récidivante, même s'il existe des facteurs acquis favorisants.

Bilan minimum indispensable :

• Mutation du facteur V Leiden
• Mutation du gène de la prothrombine
• Hyperhomocystéinémie
• Peut être facteur VIII en raison de sa grande fréquence ( mais incidence de TVP faible) surtout si jeune femme.

On conseille volontiers :

• Déficit en Protéine S, Protéine C, antithrombine III
• MAIS : Prévalence très faible rend leur rentabilité assez faible.

QUAND FAIRE CE BILAN ? :

• A distance de L'EVENEMENT,
• du TRAITEMENT ANTICOAGULANT,
• d'une GROSSESSE
• ou d'un TRAITEMENT HORMONAL

Certains tests sont faussés par l'état inflammatoire

• RISQUE DE FAUX DIAGNOSTIC PAR EXCES SOUS TRAITEMENT +++
• Certains facteurs sont diminués par les AVK : Protéine C, Protéine S, Facteur VIII ( dosage possible sous héparine)
• Certains facteurs sont diminués par l'héparine : Antithrombine III( dosage possible sous AVK)

THROMBOPHILIE ACQUISE :

Bilan minimum

• NFS, Plaquettes
• TP TCK ( anticoagulant circulant ?) avant traitement
• Protéinurie +électrophorése des protides
• Anticorps antiphospholipides

II PEUT- ON TRAITER UNE PHLEBITE EN AMBULATOIRE ?

Depuis 3 à 4 ans c'est possible mais sous certaines conditions strictes

• Le diagnostic doit être certain
  • affirmé par une échographie doppler veineuse des membres inférieurs obtenue rapidement.
  • 50 % des tableaux de « phlébite » clinique ne sont pas des phlébites. On doit éliminer:
    • Une rupture de kyste poplité
    • Un hématome
    • Un érysipèle
    • Une déchirure musculaire
    • Une lymphangite
    • D'autres diagnostics plus rares : érythème noueux, pathologies cutanées ou sous cutanées.
• Accord du patient, de son entourage et du médecin traitant.
• THROMBOSE VEINEUSE SOUS POPLITEE (faible risque d'embolie pulmonaire )
• Absence de signe clinique d'embolie pulmonaire( dyspnée, douleur thoracique, crachats hémoptoïques, signes pulmonaires, tachycardie, tachypnée etc...)
• Absence d'affection hémorragique rendant difficile l'utilisation du traitement anticogulant à domicile
• Possibilité d'un suivi médical et paramédical quotidien( visite, téléphone, IDE ), possibilité d'un suivi biologique.
• Absence de cancer (anticoagulation difficile et plus dangereuse) et Absence de grossesse en cours
• Contrôle échodoppler à J+8 si signes cliniques persistants sinon J+30 puis à 3 ou 6 mois en fonction de la durée du traitement anticoagulant.

TRAITEMENT CURATIF DE LA MALADIE THROMBO EMBOLIQUE :

I HEPARINE NF OU HBPM ?

Toutes les études comparant HNF et HBPM entre 1999 et 1997 ont montré une efficacité équivalente mais :

• HNF ( Héparine IV en SE) est plus efficace sur les symptômes inflammatoires que HBPM quand existent de gros signes inflammatoires, notamment dans les thromboses proximales.
• HNF par voie sous cutanée pas de différence mais moins pratique ( 3 injections au lieu de 2 voire une injection), non faisable en ambulatoire.
• Coût supérieur de l'HNF par rapport à HBPM
• Les HBPM étaient considérées jusqu'en 1997 comme plus sécurisantes car donnant moins d'hémorragies et moins de thrombopénies. EN FAIT, deux études récentes de 1997 remettent en cause cette sécurité des HBPM comparées à l'héparine par voie veineuse en SE : Le risque hémorragique des HBPM a été manifestement sous estimé et il ne semble en fait pas y avoir de différence entre les deux méthodes.
• Ceci a déclenché une enquête de pharmacovigilance en 1999 : Le risque hémorragique est particulièrement grand avec les HBPM chez les sujets âgés de plus de 75 ans et les insuffisants rénaux où le risque hémorragique est multiplié par 4 à l'origine des nouvelles recommandations :
  • Traitements courts ( < 10 jours) pour éviter les thrombopénies et minimiser le risque hémorragique.
  • Relais rapide par les AVK
  • Surveillance biologique stricte ( Plaquettes tous les trois jours, activité anti Xa systématique si accident hémorragique, âge > 75 ans, insuffisant rénal. Taux efficace : 0.5 à 1 u/ml)
  • EXCLUSION DES PATIENTS A CLEARANCE < 30 ML/mn pour les HBPM ? ?Adaptations posologiques sur terrain à risque.

Quel coût ? HNF IV ou HBPM en milieu hospitalier (hors prix d'hospitalisation)?

Le coût total ( Médicament + materiel + suveillance biologique) du traitement en milieu hospitalier HBPM en 2 injections ( 344.9 F + 44.1 F) vs Heparine non fractionnée intraveineuse (336.3 F +- 74.9 F) est équivalent mais le confort du malade est moindre avec HNF et le temps infirmier supérieur avec l'HNE ( 104 mn +- 10 mn) qu'avec une HBPM(42 mn +- 7 mn).

Coût du traitement initial ambulatoire ( 6jours) d'une thrombose veineuse profonde par HBPM. (tarif ville 1997)

II LE TRAITEMENT ANTICOAGULANT PAR AVK : QUAND ? COMMENT ?

Quand ? :

• Les relais précoces des héparines par les AVK permettent de réduire les coûts de la maladie, tout en limitant les risques de thrombopénie à l'héparine. Début du traitement en même temps que l'héparinothérapie sauf :
  • en cas d'embolie pulmonaire (on s'autorise parfois 48 h d'héparine seule pour avoir un peu de recul sur la CAT ultérieure en fonction de l'évolution : Fibrinolytiques ? Filtre cave ?)
  • en cas de risque hémorragique prévisible
• Leur rôle : prévenir les récidivesde TVP mais aussi les séquelles+++ (Rôle de l'écho doppler de contrôle avant arrêt des AVK à 3 ou 6 mois)

Comment ? :

• Aprés absorption d'AVK, il existe une PHASE D'HYPERCOAGULABILITE due à la baisse initiale des protéines C et S, inhibitrice de la coagulation imposant un traitement héparinique d'au moins 5 jours, même si TP et INR ont chuté rapidement.
• La surveillance se fait sur l'INR : L'objectif de traitement est un INR entre 2 et 3 permettant d'utiliser la plus faible dose possible d'AVK en minimisant les risques de complications hémorragiques. 17% d'hémorragies si INR>3 contre 4% si INR < 3
• Respect des contre indications :
  • Grossesse,
  • intolérance ou résistance aux AVK,
  • Débilité ou troubles psychiatriques graves ou refus du malade de la surveillance biologique de son traitement.
  • HTA sévère mal équilibrée,
  • Trauma crânien récent,
  • AVC hémorragique,
  • Varices oesophagiennes,
  • insuffisance hépatique, insuffisance rénale grave,
  • pathologie hémorragique dont la cause n'est pas contrôlée.
• Attention aux interactions médicamenteuses : Vérifier INR après tout changement thérapeutique ( Tt ATB, Hypolipémiant, antiarythmiques : etc..)

III DUREE DU TRAITEMENT PAR AVK ? :

• Plus il est prolongé moins il y a de récidive mais plus le risque hémorragique est élevé.
• Objectif clair : Réduire les récidives sans favoriser un excès d'accidents hémorragiques :
• La durée du traitement est controversée +++ : Dépend
  • du siége de l'extension des caillots,
  • de la cause de la thrombose,
  • du bilan échodoppler évaluant les séquelles et les risques d'arrêt des AVK.

Risques de récidive :

Risque hémorragique: SCORE DE LANDEFELD :

Permet de prédire les patients à plus haut risque hémorragique

• 1 point =
  • age > 65 ans
  • Atcd d'hémorragie digestive
  • HTA non contrôlée,
  • insuffisance rénale ou hépatique,
  • alcoolisme,
  • anémie sévère,
  • néoplasie (difficultés à équilibrer l'INR)
• 2 points =
  • ATCD d'AVC ancien ou récent

3 certitudes :

• Le traitement par AVK (INR = 2-3) est le moyen actuel le plus efficace en prévention secondaire des récidives de TVP
• plus le temps passe plus le risque de récidive thromboembolique diminue mais pas pour tous les patients ( lesquels ? ? ?)
• Le risque hémorragique augmente avec le temps, surtout chez le patient âgé

Recommandations ( CHEST 1998) :

• 3 mois à 6 mois :
  • premier épisode de TVP associé à un risque réversible.
• 6 mois au moins:
  • Premier épisode thrombotique idiopathique
• 12 mois ou au long cours :
  • Thrombose veineuse récidivante
  • premier épisode thrombotique associé à un risque identifié non réversible :
    • CANCER
    • Mutation du Facteur V Leiden homozygote
    • Mutation de la prothrombine homozygote
    • Antiphospholipides
    • Déficit en AT3, Protéine C, Protéine S

Cas particuliers : Il s'avère dans un essai contrôlé récent français (essai DOTAVK décembre 1999) qu'après un premier épisode de TVP, quelque soit le facteur de risque : permanent (cancer), temporaire (chirurgie) ou non décelable : 6 semaines d'AVK sont suffisantes pour une TVP distale 3 Mois d'AVK pour une TVP proximale.

Réserver plutôt ces durées courtes aux sujets âgés avec contrôle échodoppler toujours avant arrêt des AVK.

IV INDICATIONS DES INTERRUPTIONS DE LA VCI

Elles sont relativement rares.

• L'indication principale est la contre indication au traitement par AVK chez un patient porteur d'une TVP proximale.
• Extension haute de la thrombose malgré le traitement anticoagulant bien conduit ou embolie pulmonaire malgré le traitement mais être sûr que le traitement anticoagulant a été suffisant et bien conduit ( INR ou TCK)
• Suites d'embolectomie
• Coeur pulmonaire chronique post embolique.

  Implanter un filtre cave est une décision grave +++ :

• Augmentation du nombre de récidives de phlébite avec le filtre dont la moitié se complique de thrombose du filtre.
• Thrombose du filtre isolée fréquente.
• SOURCES DE MALADIE POST PHLEBITIQUES +++
• Risques de migration du filtre, de thrombose des veines rénales si implantation trop haute.

THROMBOPENIES INDUITES PAR L'HEPARINE

• Sont d'origine Immunoallergique, due à la production d'anticorps IgG dirigés contre le complexe Facteur 4 plaquettaire-Héparine.
• La thrombopénie est due à l'activation massive des plaquettes, responsable de thromboses artérielles et veineuses mais aussi à l'élimination par les cellules du systéme réticulo-endothélial des complexes anticorps- facteur 4- plaquettes.
• Elles sont beaucoup plus fréquentes sous HNF que sous HBPM.

DIAGNOSTIC :

• Thrombopénie absolue (< 100 000) ou relative (baisse > 30%) survenant à partir du 5 ème jour de traitement.
• Survenue d'une thrombose artérielle ou veineuse, aggravation de la thrombose préexistante malgré le traitement par héparine.
• Nécessité d'un diagnostic de certitude +++ car ultérieurement le risque est plus élevé de faire une TIH en cas de réintroduction d'héparine et, en cas de nouvel épisode de TVP moins de 3 mois après une TIH, contre indication absolue à l'usage d'héparine +++
• Le diagnostic nécessite de :
  • Eliminer :
    • Fausse thrombopénie par thromboagglutination à l'EDTA,
    • infection,
    • autre thérapeutique.
  • Affirmer :
    • Test d'aggrégation plaquettaire en présence d'héparine( délicat)
    • TEST ELISA à la recherche d'anticorps IgG anti complexes Héparine-FP4.
• Ces tests doivent être faits en phase aiguë +++ :
• disparition des anticorps en 4 à 6 semaines après l'accident
• Régression de la thrombopénie à l'arrêt de l'héparine.
• Les deux tests sont indispensables car ils peuvent être discordants :
  • Test ELISA + et aggrégation plaquettaire - : Anticorps anti héparine-FP4 de type Ig A ou Ig M
  • Test ELISA - et aggrégation plaquettaire + : Rechercher autres anticorps anti Inter Leukine 8 ou anti NAP 2 beaucoup plus rares.

CONDUITE A TENIR :

• STOPPER L'HEPARINE IMMEDIATEMENT dès la suspicion diagnostique sans attendre les résultats biologiques
• HOSPITALISER EN URGENCE SI MALADE AMBULATOIRE
• DEMMARRER UN TRAITEMENT PAR UN INHIBITEUR DE LA THROMBINE : Danaparoide Sodium (ORGARAN).
• LES AVK ne sont pas recommandés d'emblée car inefficaces pendant plusieurs jours, ils majorent le risque de thrombose et le risque de nécrose cutanée en diminuant la proteine C. Les AVK ne seront commencés que lorsque le taux de plaquettes dépasse 100 000.